مادلونگ ضمن بیان روایت وارسی پیکر علی بن موسی توسط محمد بن جعفر برای اطمینان از طبیعی بودن مرگ، بیان میکند که درگذشت ناگهانی ولیعهد و وزیر که زندهبودنشان عدم آشتی با عباسیان را سبب میشد، احتمال قوی دست داشتن مأمون در این قتلها را تقویت میکند.[۱۶۱] در این میان، شیعیانی چون سیّد بن طاووس، شیخ مفید و اِربِلی، مسمومیت یا دخالتِ مأمون در این قتل را به دیدهٔ تردید نگریستند.[۱۶۲] منابعی از اهل سنت نیز درگذشت علی بن موسی الرّضا را بهخاطر بیماری ولی بر اثرِ خوردن انگورِ بسیار دانستهاند. نخستین گزارش در اینباره از سوی طبری نقل شدهاست. در بین منابع تاریخی اهل سنت، بعضی منابع از جمله تَذکِرَةُ الْخَواصِّ ابن جوزی، مِرْآةُ الْجَنانِ یافعی، اَلصَّواعِقُ الْمُحْرِقَة ابن حَجَر هِیْتَمی و وَسیلَةُ الْخادم اِلَی الْمَخدوم فضل بن روزبِهان خُنْجی به مسمومیتِ علی بن موسی الرّضا در طوس و درگذشتش بر اثر این مسمومیت اشاره کردهاند، اما به شیوهٔ مسمومیت و عامل آن اشارهای ننمودهاند. در کنار این گزارشها، دانشمندانی از اهل سنت، علاوه بر اعلام مسمومیت بهعنوان سبب درگذشت علی بن موسی، عاملِ این مسمومیت را نیز مأمون معرفی دانستهاند، از جملهٔ آنان میتوان به دیدگاه مَقریزی در اَلْمُقَفَّی الْکَبیر،[۱۶۳] ابن حِبّان در اَلثِّقات،[۱۶۴] صَفْدی در اَلْوافی بِالْوَفَیات،[۱۶۵] ابوالفرج اصفهانی در مقاتل الطالبین،[۱۶۶] تِرمانینی در اَحْداثُ التّاریخِ الْاِسلامیِّ بِتَرتیبِ السِّنینَ[۱۶۷] و قُنْدوزی در یَنابیعُ الْمَوَدَّة[۱۶۸] اشاره کرد.
علی بن موسی الرّضا، پس از درگذشت پدرش، طبق سفارش موسی کاظم ابتدا امامت خود را با اطرافیان و یاران نزدیک طرح کرد. اما پس از مدتی بدون تقیه به اعلام آشکارِ آن پرداخت و خود را بهعنوان جانشین پدرش معرفی کرد. بااینحال، چنانکه از وی روایت شده در اندیشهٔ کسب خلافت و قائل به مبارزهٔ مسلحانه در این راه نبود
با مرگِ امین و بهحکومت رسیدنِ مأمون، خلیفه با بحرانهای فراوانی مواجه شد. خالی بودنِ خزانهٔ بغداد و کمبود حقوق لشکریانِ فاتح، سبب شد تا در آغاز حکومت، چند شورش کوچک رخ دهد و در نهایت، بخشی از سپاهیان از عباسیان جدا شدند و به کوفه رفتند و با جلب همکاری علویان، ناگهان قیامی بزرگ را در کوفه بهراه انداختند. در مناطق دیگر نیز جنبشهایی ضدحکومتیِ فراوانی شکل گرفت که سبب ناآرامی در مناطق تحت حکومت مأمون شد. گستردگیِ این قیامها و شورشها، مأمون را به وحشت انداخت و او را ناچار کرد با تمام قوا به سرکوبیِ آن بپردازد.[۵۸]
بیهم دائو در دانشنامهٔ اسلام میگوید بهنظر میرسد تنها دخالت علی بن موسی در سیاست تا پیش از ولایتعهدی، در مذاکرات میان دولتِ عباسی و عمویش محمد بن جعفر بودهاست که در سال ۲۰۰ ه.ق/۸۱۵ م، خود را در مکه خلیفه اعلام کرده بود. در آن زمان از علی بن موسی خواسته شد تا سعی کند عمویش را برای تسلیم شدن متقاعد کند.[۵۹] جعفریان در صحتِ این گزارش مبنی بر وساطت علی بن موسی الرّضا، به دیدهٔ تردید مینگرد
دوران پنج سالهٔ خلافتِ امین به جنگ میان امین و مأمون گذشت. علی بن موسی الرّضا خویش را از این درگیری برکنار داشت. این دوران، آرامشی نسبی برای فعالیتهای علی بن موسی الرّضا بهوجود آورد و وی فرصت گسترش تعالیم خویش را یافت.[۵۴] بسیاری از برادرانش و عمویش، محمد بن جعفر، در شورشها و قیامهای علویانِ عراق و شبهجزیرهٔ عربستان پس از مرگ امین شرکت کردند، اما علی بن موسی حضور در این قیامها را نپذیرفت
بهگفتهٔ باقر شریف قرشی، مورخ شیعه، مشهورترین لقب علی بن موسی، «رِضا» است. در معنا و چراییِ لقب «رضا» برای علی بن موسی، شیعیان بر این باورند که خداوند وی را به رضا ملقب ساختهاست؛ زیرا خدا و پیامبر و امامان شیعه از او راضی بودند و نیز دوستان و دشمنان از او رضایت دارند. در توضیح معنای این لقب، محمد تقی به پرسشِ بَزَنْطی که پرسید: «مگر سایر پدران شما برای خدا، رسولش و ائمه راضی نبودند؟ پس چرا تنها پدر شما به رضا ملقب شد؟» چنین پاسخ میدهد: «چون همانطور که دوستان و طرفدارانش به وی رضایت داشتند، دشمنان و مخالفانش نیز به او راضی شدند.»[۳۰] بهگفتهٔ عبدالله جوادی آملی، علی بن موسی نه چون به مقامِ رضا رسیده، به این لقب ملقّب شدهاست؛ بلکه چون دیگران را به این مقام میرسانَد، ملقّب به رضا شد